Wilayah Pamekasan sebelumnya dikenal sebagai Pamellengan atau Pamelingan, dengan rajanya Ki Wonorono, keturunan dari Raja Majapahit Wikramawardhana (1389-1429). Pamelingan memerdekakan diri saat Majapahit mulai runtuh sekira tahun 1478. Pemerintahan Ki Wonorono dilanjutkan oleh putrinya yaitu Nyi Banu (Ratu Pamelingan), selanjutnya oleh putra Nyi Banu yaitu Pangeran Bonorogo (Nugroho), dan putra Pangeran Bonorogo yaitu Raden Aryo Seno (Pangeran Ronggo Sukowati).

Islam masuk ke Pamelingan pada masa Walisanga. Disebarkan pertama oleh Aryo Menak Senoyo yang membuka wilayah Parupuh (Proppo). Pada tahun 1515 berdiri Pondok Pesantren Sombher Anyar Tlanakan yang dipimpin oleh Kiai Syuber, yang juga menjadi pengajar keluarga kerajaan sehingga disebut Keyae Ratoh.

Setelah Pangeran Ronggo Sukowati bertahta wilayah ini baru dikenal sebagai Pamekasan. Sesuai semboyan Mekkas Jatna Paksa Jenneng Dibi’ yang artinya pesan untuk memerintah dengan kemampuan sendiri. Naik tahtanya Pangeran Ronggo Sukowati pada tanggal 12 Rabiul Awwal 937 H atau 3 November 1530 ditetapkan sebagai hari jadi Kabupaten Pamekasan (Perda 17/2004). Pangeran Ronggo Sukowati adalah raja beragama Islam pertama di Pamekasan. Pada waktu itu wilayah Jamburingin (Proppo) diperintah oleh Pangeran Mertosari (kerabat Pangeran Ronggo Sukowati) dan wilayah Lambang Lor (Blumbungan-Pakong) diperintah oleh Pangeran Nurogo (adik Pangeran Ronggo Sukowati).

Pangeran Ronggo Sukowati sebagai raja baru memindahkan keraton dari Labangan Daja (sekitar RS Mohammad Noer) ke Mandhilaras (sekitar gedung Bakorwil). Beliau mewariskan tata kota Pamekasan yang ada sampai saat ini. Di antaranya membangun Maseghit Ratoh di lokasi Masjid Agung Asy Syuhada’ saat ini, asrama tentara di area asrama A Kodim saat ini dalam rangka reorganisasi militer, seppir (penjara) di area asrama B Kodim saat ini (dipindahkan ke Jungcangcang pada tahun 1912), pasar di area Pasar Sore saat ini, dan jalan Se Jimat di area Monumen Arek Lancor saat ini.

Nama-nama kampung yang digunakan sampai saat ini juga menunjukkan fungsinya di masa kerajaan. Di antaranya Parteker (gelar tikar, untuk mengaji), Pangeranan (kediaman pangeran), Menggungan (kediaman tumenggung), Pongkoran (belakang keraton), Duko (pemukiman penduduk), Kolpajung (pembawa payung), Kowel (kawula kerajaan). Pangeran Ronggo Sukowati juga dikenal dengan legenda keris Joko Piturun miliknya, kemenangannya memukul mundur serangan pasukan Bali di wilayah Jungcangcang, insiden kolam ikan Se Ko'ol (area Pasar Kolpajung saat ini) dengan Pangeran Lemah Duwur dari Arosbaya (1592), dan kisah pertemuannya dengan Kiai Agung Rabah di Pademawu.

Pangeran Ronggo Sukowati memerintah sampai tahun 1616 dan digantikan oleh putranya Pangeran Jimat dan Pangeran Purboyo sebagai wali raja. Beliau wafat pada Agustus 1624 bersama hampir seluruh keluarga kerajaan dalam perang menghadang invasi Sultan Agung dari Mataram ke Pulau Madura. Keluarga kerajaan yang selamat hanya Raden Dhaksena (Pangeran Gatukkoco) putra Pangeran Purboyo, yang menjadi Adipati Pamekasan pada tahun 1685-1708 dengan gelar Raden Tumenggung Ario Adikoro I. Pangeran Ronggo Sukowati dikebumikan di wilayah Kolpajung.

Pasukan Mataram juga menghancurkan Keraton Mandhilaras dan Maseghit Ratoh. Masjid lalu dibangun kembali dengan bangunan bergaya Mataram beratap tumpang tiga. Mataram kemudian menyatukan Jamburingin dan Lambang Lor ke wilayah Pamekasan.

Perlawanan terhadap kekuasaan Mataram di Madura di antaranya dilakukan oleh Pangeran Trunojoyo (l. 1649) pada tahun 1671 yang menjadikan Pamekasan sebagai pangkalan pemberontakan. Pasukan Pangeran Trunojoyo berhasil menguasai ibukota Mataram pada 2 Juli 1677. Pemberontakan ini bisa dipatahkan oleh Mataram pada akhir 1679 dengan meminta bantuan Kongsi Dagang Belanda (VOC), dan Pangeran Trunojoyo dihukum mati pada 2 Januari 1680.

Kongsi Dagang Belanda (VOC) mulai menguasai wilayah Pamekasan pada tahun 1705-1706 sesuai perjanjian dengan Mataram. Pada tahun 1743 VOC memindahkan keraton Pamekasan ke wilayah Bugih, yang hingga saat ini menjadi pendopo kabupaten. Sedangkan bekas Keraton Mandhilaras dijadikan kompleks perkantoran atau loji VOC, dan kemudian menjadi kantor Residen Madura.

Pada tahun 1749 meletus pemberontakan Ke’ Lesap yang bertujuan menguasai Madura. Setelah sebelumnya menguasai Sumenep, pasukan Ke’ Lesap bergerak ke Pamekasan dan berhasil membunuh Adipati Pamekasan Raden Tumenggung Ario Adikoro IV (1743-1750) beserta Penghulu Bagandan Raden Azhar di Desa Bulangan. Ke’ Lesap akhirnya terbunuh di Bangkalan.

Pada masa VOC, Daendels (1808-1811), dan Raffles (1811-1816) bentuk kerajaan dipertahankan dan dikenakan sistem upeti. Pada tahun 1830 Belanda memberikan gelar panembahan kepada Raja Pamekasan Pangeran Mangkuadiningrat (1804-1842). Sistem kerajaan dihapus pada tahun 1858 masa kolonial Belanda dengan pengukuhan bupati pertama Pamekasan Pangeran Ario Moh. Hasan (1854-1891). Kemudian wilayah Waru dan Tamberu yang sebelumnya masuk Sumenep disatukan ke wilayah Kabupaten Pamekasan.

Pada tahun 1819 dibentuk Karesidenan Madura beribukota di Pamekasan dengan pejabat residen Belanda. Pada tahun 1828 Madura digabungkan ke Karesidenan Surabaya, kemudian dipisah kembali pada tahun 1857. Pada tahun 1928-1931 dibentuk Karesidenan Madura Timur meliputi Pamekasan dan Sumenep, beribukota di Pamekasan.

Pada tahun 1831 Belanda membentuk Korps Barisan Madura sebagai bagian dari Tentara Kerajaan Hindia Belanda (KNIL) yang direkrut dari pribumi. Korps Barisan Madura bertugas untuk menjaga keamanan dan juga dikerahkan untuk memadamkan perlawanan kepada Belanda di daerah-daerah di Nusantara. Korps Barisan Madura berada di bawah masing-masing raja di Madura, ditempatkan di Bangkalan, Pamekasan, dan Sumenep.

Pada tahun 1835 usahawan Belanda memulai penanaman tebu di lahan Kerajaan Pamekasan. Areal tebu sempat meluas ke seluruh Madura dengan sistem tanam paksa, hingga dibangun pabrik gula di Pamekasan. Masa keemasan tebu berakhir setelah menyebabkan kekeringan karena menyerap banyak air. Tebu kemudian berganti dengan tembakau yang mulai ditanam dengan sistem kerja kontrak pada tahun 1861 di Desa Proppo.

Bagi Belanda Pamekasan juga bernilai ekonomis sebagai salah satu sentra garam di Madura. Madura adalah pemasok utama garam ke daerah-daerah yang dikuasai Belanda di seluruh Nusantara. Belanda mengontrol langsung produksi dan memonopoli perdagangan garam, yang kerap memicu konflik dengan petani garam. Untuk mengangkut garam Belanda membangun jalur kereta api antara Kalianget dan Kamal pada 1898-1901 yang melewati Kota Pamekasan. Pabrik garam dibangun di Mangunan pada tahun 1904, yang kemudian dipindah ke Desa Bunder. Jalur kereta api resmi ditutup pada tahun 1987 karena kurang diminati penumpang.

Masa pergerakan nasional mencatat peran putra Pamekasan, Mohammad Tabrani (1904-1984), seorang jurnalis dan tokoh Jong Java. Mohammad Tabrani menjadi Ketua Kongres Pemuda I pada tahun 1926 di Batavia. Dalam kongres tersebut Tabrani mengusulkan Bahasa Indonesia sebagai bahasa persatuan, sedangkan Mohammad Yamin mengusulkan Bahasa Melayu. Mohammad Tabrani dianugerahi gelar pahlawan nasional oleh Presiden Republik Indonesia pada peringatan Hari Pahlawan 10 November 2023.

Pada masa pendudukan Jepang diberlakukan tindakan keras dan kejam terhadap rakyat. Di antara korbannya adalah Bupati Pamekasan R. Ario Abdul Aziz (1934-1942), pendiri satu-satunya MULO di Madura (1941, sekarang SMP 1 Pamekasan), yang dibunuh karena menentang romusha. Bupati Pamekasan lalu dijabat oleh R.T.A. Zainalfattah Notoadikusumo (1942-1950), penulis buku "Sedjarah Tjaranja Pemerintahan di Daerah-Daerah di Kepulauan Madura dengan Hubungannja" (1951) salah satu rujukan mengenai sejarah Madura.

Pada tahun 1943 Jepang mendirikan sekolah menengah pertama di Jalan Balaikambang (sekarang SMP 2 Pamekasan). Jalur kereta api Pamekasan-Kalianget dibongkar oleh Jepang untuk digunakan sebagai bahan pembuatan peralatan perang. Jepang melatih opsir-opsir Pembela Tanah Air (PETA) dari pemuda Madura yang kemudian ditempatkan di daidan-daidan (batalion) di Madura. Pada tahun 1944 Daidan Pamekasan dikomandani oleh Daidanco K.H. Amin Jakfar (l. 1905).

Setelah proklamasi kemerdekaan Belanda berusaha berkuasa kembali dengan melancarkan agresi militer. Kiai H. Amin Jakfar menjadi pimpinan Barisan Pemberontakan Rakyat Indonesia (BPRI) wilayah Madura, salah satu badan perjuangan yang melakukan perlawanan kepada Belanda selain Tentara Nasional Indonesia (TNI) Resimen Jokotole, laskar Sabilillah, laskar Hizbullah, dan lainnya. Belanda berhasil memasuki Kota Pamekasan pada 6 Agustus 1947, setelah mendarat di Camplong dan Branta Pesisir pada 4 Agustus 1947. Pemerintahan Karesidenan Madura diungsikan ke Pegantenan. Bupati Pamekasan R. Zainalfattah ditunjuk sebagai wakil residen karena Residen R.A.A. Cakraningrat sakit. Dalam aksinya Belanda dibantu oleh Barisan Tjakra Madoera yaitu pasukan KNIL yang dibentuk kembali.

Pada Sabtu pagi tanggal 16 Agustus 1947, bertepatan dengan 29 Ramadhan 1366 H, terjadi pertempuran di depan Masjid Jamik dalam serangan umum ke markas Belanda di lokasi Pos Kesehatan Kodim saat ini. Belanda sempat terdesak keluar Kota Pamekasan tetapi kemudian mendapat bantuan dari pasukan mereka di Sampang. Puluhan pejuang yang gugur dalam pertempuran ini dikuburkan massal oleh Belanda di area tersebut, sebelum dipindah ke Taman Makam Pahlawan Panglegur pada tahun 1972. Peristiwa ini menjadi latar belakang penamaan Masjid Jamik Asy Syuhada’ pada tahun 1980.

Para pejuang terus melakukan serangan terhadap gerak maju Belanda dengan amunisi yang terbatas. Pada akhir 1947 setelah seluruh Madura dikuasai oleh Belanda, Resimen Jokotole hijrah ke Jawa dengan menembus blokade Belanda. Sebagian pejuang yang gugur dalam perang kemerdekaan diabadikan namanya menjadi nama jalan di Pamekasan. Di antaranya Sersan Mesrul yang gugur di Klampar, Letnan Maksum yang gugur di Waru, dan K.H. Amin Jakfar yang gugur di Jombang pada Desember 1948. Monumen Arek Lancor didirikan pada tahun 1985 untuk mengenang perjuangan rakyat Pamekasan.

Pada Januari 1948 Belanda membentuk Negara Madura sebagai negara boneka, beribukota di Pamekasan. Negara Madura mendapat penolakan dari rakyat dan dibubarkan pada Maret 1950 dengan dukungan dari Bupati Pamekasan R. Zainalfattah.

Setelah bergabung kembali dengan Republik Indonesia, Karesidenan Madura diserahterimakan kepada pejabat baru R. Soenarto Hadiwidjojo (l. 1905), yang juga menjadi Residen Madura terakhir (1950-1963). Di antara kebijakan putra Pamekasan ini selama menjabat yaitu menggalakkan reboisasi dengan penanaman pohon buah untuk meningkatkan penghasilan rakyat, mendirikan Yayasan Dharma Siswa yang membangun stadion di tengah Kota Pamekasan (tempat karapan sapi tahunan piala presiden) dan kompleks olahraga Nyalaran, mendirikan puluhan sekolah di Madura di antaranya SMA pertama di Madura (sekarang SMA 1 Pamekasan), juga memberikan beasiswa bagi pelajar dan mahasiswa Madura. Kabupaten Pamekasan menjadi bagian dari Provinsi Jawa Timur berdasarkan Undang-Undang Nomor 12 Tahun 1950.

dari berbagai sumber